別看細(xì)胞只有十幾微米大小，在這“方寸”之間藏著諸多影響衰老的因素。細(xì)胞器里的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體等，細(xì)胞核里很多調(diào)控細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的組蛋白以及DNA的甲基化等，都會(huì)影響細(xì)胞的衰老。

　　——?jiǎng)⒘?南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授

　　◎本報(bào)記者 陳 曦

　　古往今來(lái)，人類(lèi)探索長(zhǎng)生不老的腳步一直未曾停歇。然而對(duì)于扭轉(zhuǎn)生老病死的自然規(guī)律，人類(lèi)至今依然難以企及。但是，隨著現(xiàn)代科學(xué)的不斷發(fā)展，人體衰老的本質(zhì)正在逐步被我們發(fā)現(xiàn)，延緩衰老的方法似乎也開(kāi)始有跡可循。

　　有些太平洋巖魚(yú)可以活200多歲，是已知最長(zhǎng)壽的脊椎動(dòng)物之一，而一些太平洋巖魚(yú)則只能活10多歲。近日在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的一篇文章中，研究者比較了生活在太平洋沿岸水域的近三分之二巖魚(yú)物種的基因組，揭示了使它們壽命大相徑庭的一些基因差異。

　　對(duì)衰老的理解從細(xì)胞開(kāi)始

　　我們?nèi)庋劭梢?jiàn)的衰老從皮膚長(zhǎng)皺紋，眼睛變“花”，每年體檢身體的“小毛病”越來(lái)越多開(kāi)始。而讓我們身體產(chǎn)生這一系列變化的秘密就藏在我們身體里的每個(gè)小細(xì)胞中。

　　“細(xì)胞衰老是機(jī)體衰老的根本原因，衰老一般從微小的基因?qū)用骈_(kāi)始?！蹦祥_(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉林教授介紹，別看細(xì)胞只有十幾微米大小，在這“方寸”之間藏著諸多影響衰老的因素。細(xì)胞器里的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體等，細(xì)胞核里很多調(diào)控細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的組蛋白以及DNA的甲基化等，都會(huì)影響細(xì)胞的衰老。

　　細(xì)胞衰老與染色體端粒密切相關(guān)。端粒對(duì)于染色體來(lái)說(shuō)就像“鞋帶末端的保護(hù)帽”，由于缺乏端粒酶的作用，具有保護(hù)性的端粒會(huì)隨著細(xì)胞每次DNA復(fù)制變得越來(lái)越短，最終端粒長(zhǎng)度縮短至無(wú)法保護(hù)DNA免遭損傷，繼而導(dǎo)致基因組DNA不斷突變或丟失，從而加速人體衰老，并引起眾多疾病，因此端粒又被稱(chēng)為“生命分子時(shí)鐘”。

　　參與細(xì)胞代謝的主要細(xì)胞器線粒體，也是調(diào)控細(xì)胞衰老的重要細(xì)胞器?！熬€粒體在進(jìn)行能量代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生非常重要的分子，參與基因的調(diào)控、轉(zhuǎn)錄等正常活動(dòng)?！眲⒘纸榻B，線粒體能量代謝異常，其在呼吸鏈上就會(huì)產(chǎn)生很多自由基離子之類(lèi)的氧化物，如果我們體內(nèi)的抗氧化還原酶不能及時(shí)清除這些氧化物，它們就會(huì)“六親不認(rèn)”，氧化包括線粒體本身在內(nèi)的很多結(jié)構(gòu)，還會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核，影響基因組DNA。如DNA和端粒體都容易被氧化，受到損傷，這也是目前公認(rèn)的關(guān)于線粒體引起衰老的一個(gè)理論。

　　與此同時(shí)，端?？s短也會(huì)影響線粒體。劉林解釋?zhuān)肆？s短、不能發(fā)揮正常功能時(shí)就會(huì)激活一些分子，影響線粒體的功能，通過(guò)分子調(diào)控使線粒體的功能下降?！熬€粒體的功能越好，氧化物越少，端粒則越穩(wěn)定，壽命也就越長(zhǎng)，反之則相反?！?/span>

　　線粒體會(huì)氧化細(xì)胞膜和內(nèi)膜系統(tǒng)，因此，細(xì)胞器里的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也會(huì)因細(xì)胞衰老發(fā)生退行性改變。幫助線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行相互交流的一類(lèi)重要調(diào)控物質(zhì)是鈣離子。線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)間有孔道連接，通常細(xì)胞外的鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)需要靠細(xì)胞膜運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)，而后流入細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上含有特異的離子調(diào)控通道，且和線粒體靠得很近，所以當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)排放一部分鈣離子到細(xì)胞質(zhì)去調(diào)控細(xì)胞代謝，會(huì)有部分跑到線粒體中，調(diào)控線粒體功能。如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或線粒體有一個(gè)方面功能出現(xiàn)缺陷，就會(huì)導(dǎo)致過(guò)多的鈣離子被釋放到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。反之，鈣過(guò)度流失導(dǎo)致鈣缺乏，也會(huì)影響細(xì)胞的正常工作。異常鈣釋放以及鈣缺乏都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的衰老。

　　劉林表示，只有維持一定鈣離子水平，保持細(xì)胞的鈣震蕩，細(xì)胞質(zhì)里游離的鈣離子可在細(xì)胞器中有效儲(chǔ)存，工作時(shí)再釋放出來(lái)，才能保證細(xì)胞正常工作，這種調(diào)控可以有效延緩細(xì)胞衰老。

　　各種路徑尋找破譯衰老密碼

　　人類(lèi)一直努力從各條路徑尋找破譯衰老的密碼。近期，科學(xué)家們不斷在衰老研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展。

　　譬如，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所的劉光慧團(tuán)隊(duì)找到了“保持細(xì)胞年輕態(tài)”的分子開(kāi)關(guān)，可以通過(guò)重設(shè)衰老的表觀遺傳時(shí)鐘，使細(xì)胞老化的節(jié)奏放緩。“劉光慧團(tuán)隊(duì)找到的新型人類(lèi)促衰老基因KAT7是一個(gè)調(diào)控表觀遺傳的基因，當(dāng)這個(gè)開(kāi)關(guān)開(kāi)啟時(shí)，人的細(xì)胞就會(huì)衰老，而當(dāng)這個(gè)開(kāi)關(guān)關(guān)閉時(shí)，人的細(xì)胞衰老速度就會(huì)減緩，甚至在一定程度上逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老?！眲⒘纸忉?zhuān)矬w內(nèi)存在一些調(diào)控衰老的基因，這已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的共識(shí)。比如，一些基因的主要功能是監(jiān)控細(xì)胞狀態(tài)，及時(shí)引發(fā)細(xì)胞衰老或死亡，從而防止細(xì)胞癌變。而這類(lèi)基因的表達(dá)調(diào)控失調(diào)會(huì)導(dǎo)致身體衰退的加速。另外在衰老的過(guò)程中，封印在我們基因組中的一些重復(fù)序列，甚至是內(nèi)源病毒元件會(huì)被激活。它們會(huì)激發(fā)細(xì)胞的天然免疫反應(yīng)，引發(fā)組織甚至機(jī)體的慢性炎癥，導(dǎo)致衰老。

　　關(guān)于DNA損傷修復(fù)的研究一直沒(méi)有停止。“DNA損傷會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞衰老。年輕的細(xì)胞有較強(qiáng)的DNA修復(fù)機(jī)制，無(wú)論是堿基對(duì)還是整個(gè)片段，都可以很好地進(jìn)行自我修復(fù)?！眲⒘纸榻B，但是一旦損傷太多，比如遭受化療藥物、輻射的傷害，細(xì)胞就無(wú)法自我修復(fù)。DNA損傷后，一些DNA片段會(huì)從細(xì)胞核跑到細(xì)胞質(zhì)中，引起細(xì)胞一系列免疫炎癥反應(yīng)。

　　“即使知道DNA堿基突變?cè)趺葱迯?fù)，如何將其用于抗細(xì)胞衰老以及理解其中的調(diào)控機(jī)制等依舊非常棘手?！眲⒘终J(rèn)為，基因修復(fù)和基因編輯在進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)時(shí)有一些方法，但要將其用于體內(nèi)細(xì)胞，安全有效性還需大量研究。

　　此外，近年來(lái)通過(guò)表觀遺傳抑制轉(zhuǎn)座子，不讓它在基因組上活化，也是重要的抗衰老研究方向。人類(lèi)基因組包含數(shù)萬(wàn)種轉(zhuǎn)座子序列——遺傳單位的一種，如果抑制被解除，其會(huì)跳躍于基因組中。長(zhǎng)期以來(lái)被看作垃圾DNA的一部分的轉(zhuǎn)座子，現(xiàn)在被證實(shí)可以影響基因表達(dá)，包括引起細(xì)胞衰老的基因表達(dá)，同時(shí)受損的DNA片段也會(huì)游離于細(xì)胞質(zhì)中，引發(fā)免疫炎癥反應(yīng)，對(duì)細(xì)胞衰老產(chǎn)生很大影響。

　　細(xì)胞器溶酶體的調(diào)控作用也是目前新的衰老研究方向。劉林介紹，細(xì)胞衰老后，會(huì)產(chǎn)生很多垃圾留在細(xì)胞里。細(xì)胞不清除這些垃圾，就會(huì)造成細(xì)胞的衰老或死亡。要保證細(xì)胞的年輕，就要及時(shí)把這些垃圾清除，不讓它損傷細(xì)胞器和基因組。

　　細(xì)胞里的溶酶體，可以通過(guò)細(xì)胞自噬或線粒體自噬，經(jīng)由被膜系統(tǒng)把垃圾包裹起來(lái)，然后再消化清除或排到細(xì)胞外?！皯?yīng)用這個(gè)原理，已有部分小分子候選藥物處于市場(chǎng)開(kāi)發(fā)階段，這些小分子能夠清除細(xì)胞衰老所產(chǎn)生的垃圾，對(duì)于衰老延緩、腫瘤治療可能都有一定的幫助。”劉林介紹。

　　新研究證實(shí)炎癥與人類(lèi)衰老有關(guān)

　　在此次《科學(xué)》上發(fā)表的研究中，研究人員從88個(gè)巖魚(yú)物種中采集了組織樣本，并采用測(cè)序技術(shù)對(duì)它們的基因組進(jìn)行了測(cè)序。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，壽命較長(zhǎng)的物種擁有更多的免疫調(diào)節(jié)基因，特別是一組被稱(chēng)為嗜乳脂蛋白的基因。

　　研究人員還通過(guò)在壽命較長(zhǎng)的魚(yú)類(lèi)中尋找更常見(jiàn)的DNA變異，來(lái)揭示哪些因素與人類(lèi)衰老相關(guān)。最終科研人員發(fā)現(xiàn)了137個(gè)與長(zhǎng)壽相關(guān)的基因變異，排除一些與壽命無(wú)直接影響的基因變異后，最終確定與長(zhǎng)壽相關(guān)的其他變異主要涉及到3種類(lèi)型基因：修復(fù)DNA的基因數(shù)量增加；調(diào)節(jié)胰島素的多個(gè)基因中的變異；調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的基因的富集。

　　“這項(xiàng)研究再次證實(shí)，炎癥是一切的根源。免疫系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)炎癥，而炎癥的增加與人類(lèi)衰老有關(guān)?！眲⒘纸忉?zhuān)[瘤一開(kāi)始也是源于炎癥，衰老也是源于炎癥，炎癥發(fā)生的主因可能是線粒體功能出現(xiàn)問(wèn)題，可能是細(xì)胞器內(nèi)的垃圾沒(méi)有清除，或者是內(nèi)源、外源病毒造成的，端粒體縮短、損傷的端粒也會(huì)誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

　　這項(xiàng)研究結(jié)果與之前延緩衰老的研究方向一致，如DNA的修復(fù)，調(diào)節(jié)免疫力等。通過(guò)這項(xiàng)研究，可以把一些基因作為與年齡相關(guān)損傷的治療靶點(diǎn)。

　　正如這項(xiàng)研究的研究者所說(shuō)：“我們有機(jī)會(huì)觀察大自然，看看自然適應(yīng)是如何影響壽命的，然后思考同樣的基因如何在我們自己的身體中發(fā)揮作用?！?/span>